Kanker, jejak genetik

Pada intinya, kanker adalah penyakit DNA. Genom manusia mengandung gen 20.000 atau lebih–petunjuk biologis yang memberitahu sel-sel kita kapan harus tumbuh dan berkembang biak, apa pekerjaan untuk dilakukan dalam tubuh, dan bahkan ketika mati–dikodekan dalam panjang untai DNA yang dikenal sebagai kromosom.
DNA itu sendiri terbuat dari empat blok bangunan kimia, atau dasar-dasar, yang terangkai bersama-sama dalam tanpa henti bervariasi kombinasi. Ini adalah urutan basis–adenin (A), timin (T), guanina (G) dan sitosin (C)–yang menyampaikan informasi dalam gen, efektif bertindak seperti molekul alfabet ejaan keluar resep kehidupan. Perubahan huruf pada gen penting–misalnya, satu yang mendorong proliferasi sel–mungkin menyebabkan sel untuk mulai berkembang biak di luar kendali.
Perubahan lebih lanjut gen lain penting, bersama dengan selular lingkungan yang memungkinkan atau bahkan mendorong pertumbuhan dicentang, akhirnya menimbulkan tumor. Jika Anda dapat mendeteksi mutasi-mutasi DNA yang telah membawa perkembangan kanker seseorang dan bekerja keluar apa yang menyebabkan mereka, maka Anda harus memiliki solusi untuk whodunnit biologis mereka. Tetapi untuk melakukan itu, Anda harus mampu membaca DNA.
Pada akhir tahun 1970, biokimiawan Fred Sanger mengembangkan metode yang dapat diandalkan untuk membaca urutan huruf dalam bentangan DNA, dan Institut di Cambridge beruang namanya sebagai bukti penemuan permainan-mengubah ini. Sanger asli Sekuensing teknik ini memakan waktu dan rumit, memungkinkan para ilmuwan untuk membaca beberapa ratus basis di terbaik. Jadi daripada mencari huruf di semua enam miliar dari genom manusia untuk mencari penyebab kanker perubahan, peneliti mulai dengan berfokus pada hanya satu gen, p53, yang merupakan rusak di sebagian besar kanker pada manusia.
Pada tahun 1990an, Curtis Harris di US National Cancer Institute dan Bert Vogelstein di pusat Onkologi Johns Hopkins di Baltimore berhasil untuk menunjukkan jenis kanker yang suite mereka sendiri unik dari mutasi pada p53, yang mungkin telah disebabkan oleh agen yang berbeda, seperti bahan kimia dalam asap tembakau atau UV cahaya dari matahari.

Stratton–kemudian ahli genetika muda berburu untuk mutasi pada kanker mempengaruhi otot-otot dan jaringan lunak lainnya–tertarik dengan temuan.
“Ini adalah sangat seminalis makalah yang menyatakan bahwa, ya, mutagens yang menyebabkan kanker meninggalkan tanda pada genom,” kenangnya. “Yang memiliki kesan besar pada saya sebagai sebuah kesempatan untuk genomics, tapi itu adalah salah satu yang harus meletakkan kaki di locker selama 15 tahun, menunggu untuk teknologi.”
Bahwa teknologi adalah generasi berikutnya sequencing: DNA-membaca mesin memungkinkan para ilmuwan untuk bergerak dari membaca ratusan basis untuk ribuan atau bahkan jutaan. Langsung, Stratton melihat potensi untuk teknologi NeXTMail pemahaman kita tentang perubahan genetik di dalam individu tumor, pengaturan Institut Sanger bank-bank besar mesin Sekuensing DNA dalam gerak untuk membaca setiap satu huruf dari DNA dalam tumor.
2009, ia dan timnya telah menghasilkan urutan genom seluruh kanker pertama. Ini adalah peta yang terperinci yang menampilkan semua perubahan genetik dan mutasi-mutasi yang telah terjadi dalam dua individu kanker–melanoma dari kulit dan tumor paru-paru.
Pilihan ini jenis kanker yang jauh dari acak: puluhan epidemiologi dan laboratorium penelitian telah menunjukkan bahwa paparan sinar UV mungkin satu-satunya terkuat menyebabkan melanoma, sementara pengetahuan tentang hubungan antara tembakau dan paru-paru kanker kembali ke tahun 1950-an. Dengan tersangka kuat memimpin seperti, Stratton dan timnya memiliki kesempatan terbaik untuk menemukan sidik jari jelas mutasi dalam genom. Tetapi meskipun mereka mengharapkan untuk melihat sama jenis mutasi di seluruh genom yang Harris dan Vogelstein sudah mengambil dalam studi gen tunggal mereka, mereka tidak siap untuk skala vandalisme genomik yang mereka ditemukan.
“Melanoma memiliki sesuatu seperti 25.000 mutasi, yang lebih dari dunia yang pernah dilihat dalam satu genom,” kata Stratton. “Kami benar-benar bisa melihat tanda tangan eksposur yang terjadi pada resolusi sangat halus, dan kita bisa melihat segala macam fitur dan nuansa yang kita belum pernah perhatikan sebelumnya.”
Dalam cara yang sama bahwa sidik jari manusia adalah campuran dari pola yang berbeda dari pegunungan, sidik jari mutasi terdiri dari karakteristik pola perubahan DNA.
Bahan kimia karsinogenik menyebabkan mutasi dengan fisik mengikat untuk dasar-dasar tertentu dan mempengaruhi bentuk mereka. Perubahan ini melempar spanner molekuler karya-karya, memegang mendasar proses seperti menyalin DNA atau membaca gen, sehingga mereka harus diperbaiki untuk menjaga sel sehat dan berfungsi dengan baik. Sebagai contoh, benzo pyrene () (salah satu karsinogen utama dalam asap tembakau) cenderung untuk mengikat ke basis G, seperti halnya aflatoksin, bahan kimia yang menyebabkan kanker yang dibuat oleh cetakan tertentu. Tetapi masing-masing jenis kerusakan diperbaiki dengan cara tertentu, meninggalkan perubahan karakteristik di urutan DNA.
Sebaliknya, sinar UV menyebabkan mutasi dengan menyebabkan tetangga Cs menjadi terjebak bersama-sama. Bila mesin DNA-menyalin menemukan pasangan ini menyatu, ia menafsirkan bentuk yang tidak biasa sebagai sepasang Ts, mengakibatkan perubahan permanen dalam urutan DNA dalam posisi itu.
“Untuk menganalisis dan membedakan penyebab ini, kita harus memiliki cara untuk mengklasifikasikan pola mutasi, agak seperti mengidentifikasi seperangkat tertentu sidik-jari sesuai pola tertentu loop dan whorls,” Stratton menjelaskan.
Pada awalnya, Stratton dan timnya yang berfokus pada enam tanda-tangan mutasi dasar: C ke A, C, g, C T, T untuk A, T untuk C dan T untuk G. Tetapi ada beberapa proses mutasi yang berbeda yang dapat mengkonversi, mengatakan, C T, sehingga sulit untuk mengatakan apa yang mungkin menjadi penyebab yang mendasari. Para peneliti kemudian menyadari bahwa mutasi tertentu cenderung muncul dalam konteks sekuensi DNA tertentu, sebagai akibat dari interaksi kimia tertentu atau mesin biologis di tempat kerja.
Dengan memperluas keluar untuk melihat dua basis kedua sisi mutasi–ACA berubah menjadi AAA, ACC ke AAC, ACG untuk AAG dan sebagainya–Stratton dan timnya berakhir dengan 96 berbeda subtipe mutasi. Proses mutasi yang berbeda menyebabkan pola tertentu di 96 ini, yang muncul dari representasi grafis hampir sama rapi sebagai pegunungan dan baris sidik jari manusia.
Ada juga perubahan lain khas yang ditemukan dalam genom sel-sel kanker–termasuk penghapusan atau sisipan dari bagian-bagian kecil DNA, karakteristik perubahan berturut-turut basis pasang, dan lebih besar perubahan dan penyusunan ulang–yang dapat membantu untuk lebih lanjut memperbaiki sidik jari karakteristik proses mutasi.
Melanoma dan paru-paru kanker genom adalah bukti kuat bahwa sidik jari penyebab khusus dapat dilihat dalam kanker dengan salah satu penyebab utama. Namun tumor ini masih terdapat banyak mutasi yang tidak bisa dijelaskan oleh UV atau tembakau, jadi apa yang menyebabkan mereka? Dan apa tentang kanker tanpa seperti penyebab tunggal yang jelas? Dengan ribuan mutasi pada tumor khas, pekerjaan detektif menjadi jauh lebih sulit untuk kanker dengan beberapa kompleks, atau bahkan benar-benar tidak diketahui asal.
Dengan analogi, bayangkan Anda seorang ilmuwan forensik debu untuk sidik jari di TKP pembunuhan. Anda mungkin menyerang beruntung dan menemukan satu set cetakan sempurna pada pegangan windowpane atau pintu yang cocok pembunuh yang dikenal pada database Anda. Tapi kau jauh lebih mungkin untuk mengungkap mish-mash sidik jari milik berbagai macam rakyat–dari korban dan potensi tersangka ke pihak-pihak yang bersalah dan penyidik Polsek–semua diletakkan di atas satu sama lain pada segala macam permukaan.
Untungnya, mahasiswa PhD Stratton, Ludmil Alexandrov (sekarang merupakan asisten profesor di University of California, San Diego), datang dengan cara untuk memecahkan masalah. Dia menyadari bahwa tanda tangan mutasi individu di tumor dapat dibedakan dari satu sama lain menggunakan metode matematika disebut buta sumber pemisahan, yang sebelumnya digunakan untuk memisahkan data dari berbagai sumber, misalnya membelah keluar individu vokal dan lagu instrumental dari satu file audio.
2013, tim Sanger telah menggunakan versi teknik ini untuk mengekstrak 20 sidik-jari mutasi yang berbeda dari hampir 5 juta mutasi pada lebih dari 7.000 tumor, meliputi 30 dari bentuk yang paling umum kanker. Beberapa sidik jari muncul dalam setiap satu tumor, sementara orang lain yang khusus untuk hanya beberapa jenis kanker. Semua kanker yang setidaknya dua berbeda sidik jari, sementara beberapa memiliki setidaknya enam.
Jumlah itu meningkat pada tahun 2015 untuk setidaknya 30 sidik-jari mutasi yang unik, masing-masing disebabkan oleh agen yang berbeda. Kemudian pada tahun 2018 analisis lebih besar hampir 85 juta mutasi pada sekitar 25.000 kanker mengangkat jumlah sidik jari untuk sekitar 65, walaupun mungkin hanya sekitar 50 ini benar-benar unik.
Beberapa dari mereka datang dari hal-hal yang kita sudah tahu secara signifikan dapat meningkatkan risiko kanker–tersangka biasa seperti tembakau atau PAHs (polycyclic Hydrocarbon aromatic, dirilis ketika membakar bahan tertentu). Beberapa sebelumnya diduga karsinogen juga telah dikonfirmasi sebagai bahaya, seperti asam aristolochic, kimia yang diproduksi oleh tanaman yang biasa digunakan dalam suplemen herbal di Taiwan dan di tempat lain. Sidik jari lain merupakan tanda dalam pekerjaan, dihasilkan dari proses dasar kehidupan di dalam sel-sel kita, termasuk DNA menyalin dan perbaikan.
Tapi penyebab sekitar setengah sidik jari ini tetap suatu misteri, ditinggalkan dalam genom sel kanker penyebab yang masih.

Sharing is caring: